齐鲁锐贝注射用紫杉醇（白蛋白结合型）不良反应

【不良反应】

由于开展临床试验的条件差异很大，试验中所观察到的药物不良反应发生率不能与其他药物的临床试验所见的不良反应发生率直接比较，也许无法反应实际治疗中的不良反应发生率。最常见的不良反应（≥20％）为脱发、中性粒细胞减少、感觉神经毒性、心电图异常、疲劳/乏力、肌肉痛/关节痛、AST水平升高、碱性磷酸酶水平升高、贫血、恶心、感染和腹泻。1、临床试验的安全性总结在欧美及中国转移性乳腺癌患者使用本药或紫杉醇注射液的随机对照临床试验中发生的重要不良事件见表2。表2每三周给药随机对照临床试验中的重要不良事件发生率a。全身各系统出现的不良事件：全身各系统出现的不良事件:血液学:本品临床试验中报告了贫血、骨髓抑制、血小板减少、中性粒细胞减少和中性粒细胞减少伴发热。中性粒细胞减少与给药剂量相关且可恢复至正常。在转移性乳腺癌患者的随机对照临床试验中，注射用紫杉醇(白蛋白结合型)组给药剂量为260mg/m2，每3周给药一次:紫杉醇注射液组给药剂量为175mg/m?,每3周给药一一次。欧美患者本品治疗后中性粒细胞计数低于500/mm3(4级)发生率为9％，紫杉醇注射液组治疗后4级中性粒细胞减少发生率为22％。中国患者本品治疗后及紫杉醇注射液治疗后4级中性粒细胞减少发生率均为7％。感染:念珠菌感染、注射部位感染、口腔念珠菌感染、呼吸道感染和肺炎是最常见的感染并发症。<1％患者出现败血症和中性粒细胞减少性败血症。过敏反应:本品临床试验中曾报告过敏反应。在欧美患者进行的随机对照临床试验中，本品给药当天有患者出现1级或2级过敏反应，表现为呼吸困难(发生率1％)，皮肤潮红、低血压、胸痛和心律不齐(发生率均<1％)。在中国进行的随机对照临床试验中，3％患者在本品给药当天出现1级或2级皮肤反应，表现为皮肤瘙痒、皮疹。尚无对紫杉醇或人血白蛋白有过敏史的患者使用本品的研究资料。心血管系统:临床试验中曾报告心律失常、心动过缓、心跳骤停、充血性心力裒竭、水肿、左心室功能不全、室上性心动过速、心动过速、潮红、低血压、高血压和房室传导阻滯。在欧美转移性乳腺癌患者随机对照的临床试验中，5％患者在30分钟给药期间出现血压下降，<1％患者出现心动过缓。在中国患者中有7％患者在给药过程中出现血压下降，<1％患者出现心动过缓。这些生命指征的改变通常无症状，既不需要特殊处理，也不需要终止治疗。在欧美患者中，约3％患者出现和本品单药治疗可能相关的重度心血管不良事件，包括心肌缺血/梗死、胸痛、心脏骤停、室上性心动过速、水肿、血栓、肺血栓栓塞、肺梗塞和高血压。脑血管意外(中风)和短暂性脑缺血发作亦曾有报告。中国患者本品治疗后出现重度心血管事件者<1％。欧美患者治疗前心电图异常者常见。治疗期间的心电图异常通常无症状，与给药剂量无关，对治疗无影响。全部患者中观察到的心电图异常占60％。治疗前心电图正常的患者中，有35％在治疗期间出现心电图改变。最常报告的心电图改变为非特异性除极化异常、窦性心动过缓和窦性心动过速。在本品单药治疗转移性乳腺癌的临床试验中，发生房室传导阻滞的报告罕见。呼吸系统:临床试验中曾报告咳嗽、呼吸困难、间质性肺炎、胸腔积液、肺栓塞、肺hm栓栓塞和辐射性肺炎。在欧美转移性乳腺癌患者随机对照临床试验中，报告出现呼吸困难者占12％、咳嗽者占7％、发生气胸<1％。在中国转移性乳腺癌患者的随机对照临床试验中，本品治疗后有2％患者出现咳嗽或呼吸困难。神经系统:临床试验中曾报告感觉神经病变和感觉周围神经病变。感觉神经病变的发生频率与累积给药剂量呈正相关。由于感觉神经毒性而终止治疗的病例占全部患者的3％(7/229)。在24例(10％)出现3级外周感觉神经毒性患者中，14例在22天(中位数)后症状改善，其中10例患者降低剂量后继续治疗，2例退出治疗。在10例未有记录症状改善的患者中，4例因感觉神经病变而终止治疗。在中国进行的转移性乳腺癌随机对照临床试验中，注射用紫杉醇(白蛋白结合型)组有76％患者出现感觉神经毒性，其中7％(7/104)为3级。接受紫杉醇注射液的对照组患者中，有74％患者出现感觉神经毒性，6％为了级。注射用紫杉醇(白蛋白结合型)组出现3级感觉神经毒性的7例患者症状缓解时间为8~33天，其中1例患者由于感觉神经毒性退出治疗，4例患者需要降低剂量。在欧美患者及中国患者中均未发现4级感觉神经毒性。在欧美的对照试验两治疗组中，各仅有1例2级运动神经毒性报告。眼/眼睛疾患和视觉障碍:本品临床试验中报告了视力模糊、结膜炎、泪液分泌增多、角膜炎和眼/视觉干扰。在欧美患者进行的临床研究中，眼/视觉不良反应占全部患者(N=366)的13％，重度占1％，症状包括角膜炎和视力模糊，见于接受超出临床推荐剂量的患者(300mg/m2或375mg/m2的患者)，通常是可逆的。在中国患者进行的本品I期临床研究中，1例接受350mg/m2剂量的患者治疗后出现一过性3级视力模糊/复视;在中国转移性乳腺癌患者随机对照临床试验中，4例(4％)患者报告出现轻度视力模糊，症状表现均为一过性，可自愈。肌肉痛/关节痛:本品临床试验中曾报告关节痛、肌肉骨骼痛和肌肉痛。通常为一过性，在给药后2~3天出现，几天后可恢复。皮肤反应:本品临床试验中曾报告脱发、泛发皮疹、指甲改变、指甲色素沉着/变色和瘙痒。在欧美及中国的随机对照临床试验中，本品治疗后有8％欧美患者及26％中国患者报告出现皮疹;6％欧美患者及21％中国患者报告出现皮肤瘙痒。皮肤症状多在开始的几个疗力程用药后2~3天出现，通常在数天后能自行缓解或仅需对症处理。肝功能:本品临床试验中曾报告碱性磷酸酶升高、天冬氨酸氨基转移酶升高和胆红素升高。本品治疗组中14％的患者以及紫杉醇注射液组中10％的患者报告了3或4级的GGT水平升高。肾功能:本品临床试验中曾报告肌酐升高。本品治疗后有11％的欧美患者出现肌酐升高(1％为重度)。<1％中国患者给药后出现轻度肌酐升高。未出现由于肾毒性而导致终止治疗、减低剂量或推迟给药。胃肠道:本品临床试验中曾报告恶心/呕吐、腹泻和口腔粘膜炎。其他临床事件:本品临床试验中还曾报告脱水、体液潴留的代谢/营养不良反应;乏力、胸痛、水肿、疲劳、注射部位反应、嗜睡、发热和全身不适的全身性不良反应。约10％欧美患者经本品治疗后出现水肿，没有重度水肿的报告。中国患者中则未见任何水肿病例的报告。在981名使用本品单药治疗转移性乳腺癌的患者中进行了一项后续分析，其中15％265岁，2％275岁。在≥65岁的患者中鼻衄、腹泻、脱水、疲劳和外周性水肿的发生率更高。2.本品及其它紫杉醇制剂的上市后安全性总结除特别说明外，以下内容均指本品批准上市后出现的不良反应。由于这些不良反应为自发性报告，其报告来源的群体数量不明，因此无法可靠地推测这些不良反应的发生率或确定与药物暴露之间的因果关系。部分情况下，接受紫杉醇注射液时所见到的重度不良事件也可能出现于接受本品治疗的患者中。血液学:本品用药后有全血细胞减少的报告。过敏反应:本品用药后有重度过敏反应的报告。尚无对紫杉醇或人血白蛋白有过敏史的患者使用本品的研究资料。心血管系统:本品用药后有充血性心力衰竭、左心室功能障碍和房室传导阻滞的报告。这些病例大部分既往使用过心脏毒性药物，如蒽环类药物，或有基础心脏病史。呼吸系统:接受本品治疗的患者有肺炎、间质性肺炎和肺栓塞的报告，接受同步放疗的患者有放射性肺炎的报告。对紫杉醇注射液安全性的持续监测过程中收到过肺纤维化的报告，并且可能会见于本品的治疗。神经系统:有报告颅神经麻痹、声带麻痹，以及自主神经病变导致的麻痹性肠梗阻。视觉障碍:文献报道紫杉醇注射液导致视觉诱发电位异常，提示药物可造成视神经持续性损伤。此异常也可能见于本品的治疗。囊样黄斑水肿:经本品以及其他紫杉烷类药物治疗的患者，由于囊样黄斑水肿(CME).导致的视力敏锐度减退的报告罕见(<1/1000例)。CME在停止治疗后应能恢复。肝功能:紫杉醇注射液安全性持续流测过程中收到肝脏坏死和肝性脑病致死的报告，同一样可能见于本品的治疗。胃肠道:本品治疗后有肠梗阻、肠穿孔、胰腺炎和缺血性结肠炎的报告。有报道表明，患者使用紫杉醇注射液单药治疗或联合化疗，即使同时辅用G-CSF,也可出现因中性粒细胞减少引起的小肠结肠炎(盲肠炎)。注射部位反应:有报告出现本品渗漏。考虑到可能出现的药液渗漏，建议在给药过程中密切观察注射部位的反应。紫杉醇注射液安全性持续监测中，曾有如静脉炎、蜂窝织炎、皮肤硬结、表皮脱落、坏死和纤维化的重度不良事件报告。注射部位反应可能在长时间滴注过程中出现，或在给药后1周至10天才延迟出现。因注射部位出现血管渗漏而更换紫杉醇注射液给药部位后，在原注射部位仍重新出现血管渗漏的情况(即“复发”)也有报告。其他临床事件:有患者报告本品用药后出现皮肤反应，其中包括全身性皮疹、丘斑疹及红斑。另外，有患者报告出现光敏反应、放疗回忆现象，以及在某些曾使用过卡培他滨的患者中报告出现掌跖痛性红斑。此外也有Stevens-Johnson综合征及中毒性表皮坏死松解症的报告。此外紫杉醇注射液安全性持续监测中还有结膜炎和致泪液分泌增多的报告。意外接触：尚未收到意外接触本药的报告。但富有文献报道吸入紫杉醇后出现呼吸困难、胸痛、眼灼痛、咽痛和恶心。局部接触可能会出现刺痛、烧灼感和局部红肿。