【安显】来那度胺胶囊不良反应

【安显】来那度胺胶囊不良反应

1.此前未经治疗且不适合接受移植的多发性骨髓瘤患者的安全性数据总结（MM-020）在一项包含1623名患者的大型随机、多中心、3组、开放性III期研究（MM-020）中，其中两组的患者接受至少一次来那度胺加低剂量地塞米松（Rd）给药，两组的给药持续时间不同（一组持续给药直至疾病进展[Rd持续组；N=532]，另一组给药18个周期（每28天为一周期）[72周，Rd18组；N=540]）；第三组给予美法仑、泼尼松和沙利度胺（72周，MPT组；N=541）最长12个周期（每42天为一周期）。Rd持续组的中位治疗持续时间为80.2周（范围0.7~246.7周）或18.4个月（0.16~56.7个月）。总体而言，Rd持续和Rd18组两者报告的最常见不良反应相似，包括腹泻、贫血、便秘、外周水肿、中性粒细胞减少、疲乏、背痛、恶心、乏力和失眠。最常报告的3级或4级不良反应包括中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、肺炎、乏力、背痛、低钾血症、皮疹、白内障、淋巴细胞减少、呼吸困难、深静脉血栓、高血糖和白细胞减少。与MPT组的感染发生率（56％）相比，Rd持续组的感染发生率最高（75％）。Rd持续组中3级、4级和严重不良反应的感染发生率高于MPT或Rd18组。 Rd持续组中，感染（28.8％）是导致来那度胺暂停给药的最常见不良反应；总体上，至首次来那度胺暂停给药的中位时间为7周。Rd持续组中，血液学事件（10.7％）是导致来那度胺剂量下调的最常见不良反应；总体而言，至首次来那度胺剂量下调的中位时间为16周。在Rd持续组，感染（3.4％）是导致来那度胺停药的最常见不良事件。除白内障以外，两个Rd组中的不良反应发生频率一般均在治疗期的前6个月最高，然后随时间延长而降低，或在整个治疗过程中保持稳定。而白内障的发生频率则随时间延长而增加，Rd持续组在前6个月中为0.7％，而到治疗第二年时高达9.6％。表4中总结了Rd持续组、Rd18组和MPT组报告的不良反应。表4：Rd持续组或Rd18组中发生率≥5.0％的所有不良反应和≥1.0％的3级/4级不良反应* 注：多次发生某一不良反应的受试者仅在适当的身体系统/不良反应项下计数一次。 aRd持续组或Rd18组中至少5.0％受试者发生，且Rd持续或Rd18组中的发生率均比MPT组高至少2.0％的所有治疗中发生的不良反应。 bRd持续组或Rd18组中至少1.0％受试者发生，且Rd持续或Rd18组中的发生率均比MPT组高至少1.0％的所有3级/4级治疗中发生的不良反应。 cRd持续组或Rd18组中至少1.0％受试者发生，且Rd持续或Rd18组中的发生率均比MPT组高至少1.0％的治疗中发生的严重不良反应。 d基于医学判断，将Rd持续/Rd18组的已知不良反应首选术语归入血液和淋巴系统疾病身体系统，并作为严重不良反应予以报告。 e脚注“a”不适用 f脚注“b”不适用 @-至少一例结局为死亡的不良反应％-至少一例危及生命的不良反应，（如果事件的结局是死亡，则归入死亡病例）。概括性不良反应：腹痛：腹痛、上腹痛、下腹痛、胃肠道疼痛肺炎：肺炎、大叶性肺炎、肺炎球菌肺炎、支气管肺炎、伊氏肺孢子菌肺炎、军团菌肺炎、葡萄球菌肺炎、克雷伯菌肺炎、非典型性肺炎、细菌性肺炎、埃希氏菌肺炎、链球菌肺炎、病毒性肺炎败血症：败血症、感染性休克、尿脓毒病、埃希氏菌败血症、中性粒细胞减少性败血症、肺炎球菌败血症、葡萄球菌败血症、细菌性败血症、脑膜炎球菌败血症、肠球菌败血症、克雷伯氏菌败血症、假单胞菌败血症皮疹：皮疹、瘙痒性皮疹、红斑性皮疹、斑丘疹、泛发皮疹、丘疹、表皮脱落性皮疹、滤疱性皮疹、斑疹、药物性皮疹伴嗜酸性细胞增多和全身性症状、多形性红斑、脓疱性疹深静脉血栓：深静脉血栓、四肢静脉血栓、静脉血栓 2.复发/难治性多发性骨髓瘤患者的安全性数据总结（MM-009和MM-010）在2项关键性、安慰剂对照的III期临床研究（MM-009和MM-010）中，来那度胺的剂量为：每28天周期中的第1～21天每日口服来那度胺25mg。地塞米松剂量为：在前4个每28天的周期中，每个周期的第1～4天、第9～12天、第17～20天每日一次口服地塞米松40mg；之后的每28天周期中，则仅在每个周期的第1～4天每日一次口服地塞米松40mg。所评估的数据来自于两个研究中至少接受过一次来那度胺/地塞米松（353例）或安慰剂/地塞米松（350例）给药的703例患者。来那度胺/地塞米松组的研究治疗中位暴露持续时间（44.0周）显著长于安慰剂/地塞米松组（23.1周），造成这一差异的原因是来那度胺/地塞米松组中因疾病进展而终止研究治疗的发生率（39.7％）低于安慰剂/地塞米松组（70.4％）。来那度胺/地塞米松组有325名（92％）患者出现了至少一起不良反应，安慰剂/地塞米松组为288名（82％）。最严重的不良反应包括：静脉血栓（深静脉血栓、肺栓塞）（见[注意事项]）； 4级中性粒细胞减少（见[注意事项]）。最常见的不良反应为：疲乏（43.9％），中性粒细胞减少（42.2％），便秘（40.5％），腹泻（38.5％），肌肉痉挛（33.4％），贫血（31.4％），血小板减少（21.5％），和皮疹（21.2％）。在来那度胺/地塞米松治疗组，有269例（76％）患者发生了至少一次暂停用药，其中有些曾有过剂量下调。与之相比，在安慰剂/地塞米松治疗组，发生这类情况的患者为199例（57％）。在这些有过一次暂停用药（包括有过剂量下调）的患者中，来那度胺/地塞米松治疗组有50％的患者至少有过一次额外的暂停用药，其中有些曾有过剂量下调。与之相比，安慰剂/地塞米松治疗组中有21％的患者发生过这类情况。与安慰剂/地塞米松治疗组相比，大多数不良事件以及3/4级不良事件在来那度胺/地塞米松组中都发生得更为频繁。表5、6和7总结了来那度胺/地塞米松和安慰剂/地塞米松组中报告的不良反应。表5：发生率≥5％并且来那度胺/地塞米松组和安慰剂/地塞米松组之间的发生率差异≥2％的不良反应表6：发生率≥2％并且来那度胺/地塞米松组和安慰剂/地塞米松组之间的发生率差异≥1％的3/4级不良反应表7：发生率≥1％并且来那度胺/地塞米松组和安慰剂/地塞米松组之间的发生率差异≥1％的严重不良反应上述表5、6和7： @至少有一例导致致命性结果的药物不良反应。％至少有一例被认为是可危及生命的药物不良反应（如果事件的结果是死亡，则归入死亡病例）。患者的中位药物服用持续时间在来那度胺/地塞米松治疗组为44周，而在安慰剂/地塞米松组则为23周，在比较来那度胺/地塞米松治疗组与安慰剂/地塞米松治疗组之间的不良事件发生率时应对这一点加以考虑。 3.复发/难治性多发性骨髓瘤中国患者的安全性数据总结（MM-021）在中国多发性骨髓瘤患者中进行了一项多中心、单组、开放性II期临床研究（MM-021），来那度胺的剂量为：每28天周期中的第1～21天每日口服来那度胺25mg，联合低剂量地塞米松：每28天周期中的第1天、第8天、第15天和第22天给药。表8、9和10数据源自于MM-021的临床研究报告。在本试验中，199例患者接受至少一剂研究药物。69（34.7％）例患者由于不良事件导致来那度胺给药中断，这69例患者中有29（14.6％）例在中断给药后进行了剂量下调。最常见3/4级不良事件是：-贫血-中性粒细胞计数减少最常见不良事件为贫血（121/199受试者，60.8％）、中性粒细胞计数减少（82/199受试者，41.2％）、中性粒细胞减少（71/199受试者，35.7％）和白细胞计数减少（66/199受试者，33.2％）。表8：发生率≥5％的不良事件 AE=不良事件； a按安全性人群发生不良事件频率降序排列。 b按系统器官分类发生不良事件频率降序排列。最常见的3级/4级不良事件为贫血（52/199，26.1％）和中性粒细胞减少（50/199，25.1％），其次是血小板减少（29/199，14.6％）、肺炎（26/199，13.1％）、白细胞减少（19/199，9.5％）和中性粒细胞计数减少（17/199，8.5％）。表9：发生率≥2％的3级或4级不良事件 CTCAE=不良事件常用术语标准；NCI=美国国家癌症研究所。 a至少服用1剂研究药物（来那度胺或地塞米松）的所有入选受试者。 b按安全性人群3/4级AE发生频率降序排列。 c按系统器官分类发生3/4级AE频率降序排列。表10按身体系统/不良反应总结了治疗中发生严重不良事件的频率。表10：严重不良事件总结 SAE=严重不良事件。 a至少服用1剂研究药物（来那度胺或地塞米松）的所有入选受试者。 b按安全性人群各系统器官分类发生严重不良事件频率降序排列。 4.静脉血栓栓塞深静脉血栓和肺栓塞（见[注意事项]）来那度胺治疗的患者发生静脉血栓栓塞事件（VTE[DVT和PE]）和动脉血栓栓塞事件（ATE，心肌梗死和卒中）增加。在曾接受过至少一种疗法的患者的两项研究（MM-009和MM-010）中，来那度胺/地塞米松组深静脉血栓（DVT）报告为严重药物不良反应（7.4％）或重度药物不良反应（8.2％）的比例高于安慰剂/地塞米松组（分别为3.1％和3.4％）。两组之间由于深静脉血栓而停药的比例相近。在MM-020研究中，Rd持续、Rd18和MPT组的DVT不良反应（所有级别）比例分别为10.3％、7.2％、4.1％，DVT严重不良反应比例分别为3.6％、2.0％、1.7％，3级/4级DVT不良反应比例分别为5.6％、3.7％、2.8％。Rd持续与Rd18组由于DVT不良反应停药和剂量下调的比例相近（均＜1％）。Rd持续和Rd18组由于DVT不良反应而暂停来那度胺治疗的比例相近，分别为2.3％和1.5％。 MM-009和MM-010研究中，对于曾接受过至少一种疗法的受试者，来那度胺/地塞米松组中，肺栓塞报告为严重药物不良反应（3.7％）或3/4级不良反应（4.0％），该不良反应的比例高于安慰剂/地塞米松组（0.9％）（严重不良反应或3/4级不良反应）。两组之间由于肺栓塞而停药的比例相近。在MM-020研究中，Rd持续、Rd18和MPT组的PE不良反应（所有级别，分别为：3.9％、3.3％和4.3％）、PE严重不良反应（分别为3.8％、2.8％和3.7％）以及PE3级/4级不良反应（分别为3.8％、3.0％和3.7％）的比例相近。来那度胺/地塞米松组中，报告为严重药物不良反应（1.7％）或重度药物不良反应（1.7％）的心肌梗死比例高于安慰剂/地塞米松组（分别为0.6％和0.6％）。来那度胺/地塞米松组中因心肌梗死（包括急性）而停药的比例为0.8％，而安慰剂/地塞米松组为0。在MM-020研究中，Rd持续、Rd18和MPT组的心肌梗死（包括急性）不良反应（所有级别）的比例分别为2.4％、0.6％、1.1％，心肌梗死（包括急性）严重不良反应的比例分别为2.3％、0.6％、1.1％，心肌梗死（包括急性）重度不良反应的比例分别为1.9％、0.6％、0.9％。来那度胺/地塞米松组中，作为严重药物不良反应或重度不良反应报告的卒中（CVA）比例分别为2.3％和2.0％，而安慰剂/地塞米松组的相应比例分别为0.9％和0.9％。来那度胺/地塞米松组中因卒中（CVA）导致停药的比例为1.4％，而安慰剂/地塞米松组为0.3％。在MM-020研究中，Rd持续、Rd18和MPT组的CVA不良反应（所有级别）的比例分别为0.8％、0.6％、0.6％，CVA严重不良反应的比例分别为0.8％、0.6％、0.6％，重度不良反应CVA的比例分别为0.6％、0.6％、0.2％。 [*注：根据在中国骨髓瘤患者中进行的MM–021的临床研究报告，199例患者中，观察到1例深静脉血栓（DVT）。所有受试者依据方案均进行了血栓预防治疗。应在对个体患者潜在的危险因素进行评估后再谨慎作出是否应采取预防措施的决定。] 5.其它不良反应在MM-009和MM-010研究中，还报告了上文未列出但发生率≥1％且发生率比安慰组高出至少两倍的药物不良反应，包括：血液和淋巴系统疾病：全血细胞减少、自身免疫性溶血性贫血心脏疾病：心动过缓、心肌梗塞、心绞痛内分泌疾病：多毛症眼科疾病：失明、高眼压胃肠道疾病：胃肠道出血、舌痛全身性疾病和给药部位反应：不适检查：肝功能检查异常、谷丙转氨酶升高神经系统疾病：脑缺血精神疾病：情绪波动、幻觉、性欲缺乏生殖系统和乳腺疾病：勃起功能障碍呼吸系统、胸廓和纵膈疾病：咳嗽、声音嘶哑皮肤和皮下组织疾病：皮疹、皮肤色素过度沉着 6.上市后经验来那度胺全球上市后报告了以下药物不良反应。由于这些报告来自于一个未知人群规模的自发报告，所以较难可靠地评估其发生率或确立与药物暴露之间的因果关系。（见[注意事项]）皮肤和皮下组织疾病：Stevens-Johnson综合征，中毒性表皮坏死溶解症，伴有嗜酸粒细胞增多和全身症状的药物反应（DRESS）免疫系统疾病：血管性水肿，急性移植物抗宿主病（在异体造血干细胞移植之后），实体器官移植排斥反应良性、恶性及性质不明的肿瘤（包括囊状和息肉状）：肿瘤溶解综合征、燃瘤反应呼吸、胸廓和纵隔疾病：肺炎肝胆疾病：肝功能衰竭（包括死亡事件）、中毒性肝炎、细胞溶解性肝炎、胆汁淤积型肝炎、细胞溶解/胆汁溶解混合型肝炎、肝脏实验室检查结果一过性异常。感染和传染：病毒再活化（例如乙型肝炎病毒和带状疱疹）内分泌疾病：甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进 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