临床研究
原发性高胆固醇血症和混合型血脂异常 3期临床研究项目总结-75mg和/或150mg每2周一次（Q2W）给药方案在10项3期研究（5项安慰剂对照研究和5项依折麦布对照研究）中评价了阿利西尤单抗的疗效，共纳入5296例接受随机分配的高胆固醇血症（杂合子型家族性和非家族性）或混合性血脂异常患者，其中3188例患者被随机分配至阿利西尤单抗组。3期项目中，31％的患者患有2型糖尿病，64％的患者有冠心病病史。在10项研究中，开展了3项专门针对杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）患者的研究。3期项目中的大多数患者为心血管（CV）高危或极高危患者，接受了背景调脂治疗（LMT），包括最大耐受剂量他汀类药物伴或不伴其他调脂治疗。在未伴随他汀类药物的患者中开展了2项研究，其中1项研究中患者有他汀类药物不耐受记录。 2项研究（LONGTERM和HIGHFH）共纳入2416例患者，仅采用了150mgQ2W给药方案。8项研究实施了75mgQ2W方案，第8周未达到预设LDL-C目标（基于患者的CV风险水平），第12周时将该患者的剂量（基于标准）上调至150mgQ2W。 阿利西尤单抗和对照组之间的基线人口统计学特征基本匹配。各研究的患者年龄范围为18-89岁（平均年龄60岁）；女性占38％；多数患者为高加索人（90％），5％为黑种人，2％为亚洲人；体重指数（BMI）平均为30kg/m2。在3期研究中，31％的患者患有2型糖尿病，64％的患者有冠心病病史。 所有3期研究的主要疗效终点为，与安慰剂或依折麦布相比，第24周LDL-C较基线变化的平均百分比降低。所有研究均达到其主要终点。 总体而言，无论患者是否伴随他汀类药物，与安慰剂/依折麦布相比，阿利西尤单抗还使总胆固醇、非HDL-C、ApoB和Lp(a)的自基线变化百分比大幅度降低（具有统计学显著性）。与安慰剂相比，阿利西尤单抗还降低甘油三酯，并升高HDL-C和ApoA-1水平。详细结果见下表。 在不同年龄、性别、体重指数（BMI）、人种、基线LDL-C水平、HeFH和非HeFH患者、混合性血脂异常患者和糖尿病患者中观察到LDL-C降低。在75岁以上患者中观察到相似的疗效，但该年龄组的数据有限。无论是否联用他汀类药物以及剂量水平如何，LDL-C均一致降低。 与安慰剂或依折麦布相比，阿利西尤单抗组第12周和第24周达到LDL-C<70mg/dL的患者比例显著升高。 在使用基于标准的剂量上调方案的研究中，多数患者在75mgQ2W剂量达到了预设的LDL-C目标（基于其CV风险水平），且其中大部分患者维持了该剂量治疗。在首次给药后15天内观察到阿利西尤单抗的降脂作用，约4周时达到最大效应。在研究治疗期间（最长达2年）疗效持续维持。 阿利西尤单抗停药后，未见LDL-C反弹，LDL-C水平逐渐恢复至基线水平。 下表总结了基于3期研究汇总分析，阿利西尤单抗组第12周（剂量上调前）和第24周（主要终点）时LDL-C较基线变化百分比均值。 在有背景他汀类药物的研究（COMBOII、OPTIONSI和II）汇总分析中，阿利西尤单抗组和依折麦布组基线LDL-C分别为109.3mg/dL和105.0mg/dL。每项研究的单个结果如下所示。 在允许剂量上调的3期研究汇总分析中，剂量上调患者亚组在第12周将剂量从75mgQ2W上调至150mgQ2W，在接受他汀类药物背景治疗的患者中，使LDL-C额外平均降低14％；在未接受背景他汀类药物的患者中，阿利西尤单抗剂量上调可使LDL-C额外平均降低3％，其中大多数作用见于剂量上调后LDL-C额外降低至少10％的约25％的患者中。剂量上调至150mgQ2W的患者的基线平均LDL-C更高。 下图总结了3期研究中阿利西尤单抗组第12周时（剂量上调前）LDL-C较基线的平均降低。该图显示了75mgQ2W和150mgQ2W剂量的疗效。在个体研究描述中提供了第24周的结果。 与他汀类药物联合治疗 在原发性高胆固醇血症或混合性血脂异常患者中开展的安慰剂对照3期研究（有他汀类药物背景治疗） LONGTERM研究 该多中心、双盲、安慰剂对照、18个月的研究入组2310例（阿利西尤单抗组和安慰剂组各1530例和780例患者）接受最大耐受剂量他汀类药物（伴或不伴其他调脂治疗）的原发性高胆固醇血症的CV高危或极高危患者。除了现有的调脂治疗外，患者还接受了阿利西尤单抗150mgQ2W或安慰剂。LONGTERM研究包括17.7％的HeFH患者、34.6％的2型糖尿病患者和68.6％的有冠心病病史的患者。平均治疗持续时间为64.6周，大多数患者接受了至少52周的治疗，对有18个月数据的607例患者进行了分析。与安慰剂组相比，第24周时LDL-C较基线变化百分比的平均治疗差异为-61.9％（95％CI：-64.3％，- 59.4％；p<0.0001）。详细结果见表4和图3。第12周时，阿利西尤单抗组和安慰剂组分别有82.1％和7.2％的患者达到LDL-C<70mg/dL。在不同年龄、性别、体重指数（BMI）、人种和基线LDL-C水平之间均观察到LDL-C降低。HeFH和非HeFH患者、混合性血脂异常患者和糖尿病患者的疗效结果一致。无论是否联用他汀类药物以及剂量水平如何，LDL-C均一致下降。 COMBOI研究 该多中心、双盲、安慰剂对照、52周研究入组311例（阿利西尤单抗组和安慰剂组各205例和106例患者）接受最大耐受剂量他汀类药物（伴或不伴其他调脂治疗）后未达到其预设LDL-C目标的CV极高危患者。除了现有的调脂治疗外，患者还接受了阿利西尤单抗75mgQ2W或安慰剂。在第12周，对于LDL-C≥70mg/dL的患者，将其剂量上调至150mgQ2W。阿利西尤单抗组和安慰剂组基线LDL-C平均值分别为100.2mg/dL和106.0mg/dL。阿利西尤单抗组第12周和第24周LDL-C较基线变化百分比均值（ITT分析）分别为-46.3％和-48.2％，安慰剂组分别为1.1％和-2.3％。这相当于第24周较基线变化的绝对值均值为-50.3mg/dL。与安慰剂组相比，第24周LDL-C较基线变化百分比的平均治疗差异为-45.9％（95％CI：-52.5％，-39.3％；p<0.0001）。第12周时（剂量上调前），阿利西尤单抗组和安慰剂组分别有76.0％和11.3％的患者达到LDL-C<70mg/dL。治疗时间超过12周的32例（16.8％）患者剂量上调至150mgQ2W。在第12周上调剂量的患者亚组中，第24周LDL-C额外平均降低22.8％。 第24周所有血脂/脂蛋白相对于安慰剂的差异均具有统计学显著性，除TG和ApoA-1外。 在杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）患者中开展的安慰剂对照3期研究（有他汀类药物背景治疗） FHI和FHII研究 两项多中心、安慰剂对照、双盲、18个月研究入组732例（阿利西尤单抗组和安慰剂组各488例和244例患者，大多数患者的治疗时间为至少52周）接受最大耐受剂量他汀类药物（伴或不伴其他调脂治疗）的HeFH患者。除了现有的调脂治疗外，患者还接受了阿利西尤单抗75mgQ2W或安慰剂。在第12周时，对于LDL-C≥70mg/dL的患者，将剂量上调至150mgQ2W。与安慰剂组相比，第24周时LDL-C较基线变化百分比的平均治疗差异为-55.8％（95％CI：-60.0％，-51.6％；p<0.0001）。详细结果见表5和图4。第12周时（剂量上调前），阿利西尤单抗组和安慰剂组分别有50.2％和0.6％的患者达到LDL-C<70mg/dL。在第12周上调剂量的患者亚组中，第24周时LDL-C额外平均降低15.7％。 HIGHFH研究 第3项多中心、双盲、安慰剂对照、18个月研究入组106例（阿利西尤单抗组和安慰剂组各71例和35例患者，大多数患者的治疗时间为至少52周）接受最大耐受剂量他汀类药物（伴或不伴其他调脂治疗）且基线LDL-C≥160mg/dL的HeFH患者。除了现有的调脂治疗外，患者还接受了阿利西尤单抗150mgQ2W或安慰剂。阿利西尤单抗组和安慰剂组基线平均LDL-C分别为196.3mg/dL和201.0mg/dL。阿利西尤单抗组第12周和第24周LDL-C较基线变化百分比均值（ITT分析）分别为-46.9％和-45.7％，安慰剂组分别为-6.6％和-6.6％。这相当于第24周较基线变化的绝对值均值为-90.8mg/dL。与安慰剂组相比，第24周LDL-C较基线变化百分比的平均治疗差异为-39.1％（95％CI：-51.1％，-27.1％；p<0.0001）。所有其他血脂/脂蛋白的平均变化与FHI和FHII研究相似，但TG、HDL-C和ApoA-1未达到统计学显著性。 在原发性高胆固醇血症或混合性血脂异常患者中开展的依折麦布对照3期研究（有他汀类药物背景治疗） COMBOII研究 该多中心、双盲、依折麦布对照、2年研究入组707例（阿利西尤单抗组和依折麦布组各467例和240例患者，大多数患者的治疗时间为至少52周）接受最大耐受剂量的他汀类药物后未达到其预设LDL-C目标的CV极高危患者。除了现有的他汀类药物治疗外，患者还接受了阿利西尤单抗75mgQ2W或依折麦布10mg每日一次。第12周时，对于LDL-C≥70mg/dL的患者，阿利西尤单抗剂量上调至150mgQ2W。与依折麦布组相比，第24周LDL-C较基线变化百分比的平均治疗差异为-29.8％（95％CI：-34.4％，-25.3％；p<0.0001）。详细结果见表6和图5。第12周时（剂量上调前），阿利西尤单抗组和依折麦布组分别有77.2％和46.2％的患者达到LDL-C<70mg/dL。在第12周上调剂量的患者亚组中，第24周LDL-C额外平均降低10.5％。 EAST研究 该多中心、双盲、依折麦布对照、24周研究入组615例亚洲患者（阿利西尤单抗组和依折麦布组各407例和208例患者。其中456例患者来自中国，112例来自印度，47例来自泰国）接受最大耐受剂量他汀类药物后未达到其预设LDL-C目标的CV极高危患者。除了现有的他汀类药物治疗外，患者还接受了阿利西尤单抗75mgQ2W或依折麦布10mg每日一次。第12周时，对于LDL-C≥1.81mmol/L（70mg/dL）的患者，阿利西尤单抗剂量上调至150mgQ2W。 与依折麦布组相比，第24周LDL-C较基线变化百分比的平均治疗差异为-35.6％（95％CI：-40.6％至-30.7％；p<0.0001）。第24周，阿利西尤单抗组达到目标LDL-C<1.81mmol/L(<70mg/dL)的患者比例更高（85.1％），依折麦布组为40.5％。详细结果见表7和图6。另外，中国亚组数据与研究的主要结果一致。 单药治疗或与非他汀类调脂药物的联合治疗 在原发性高胆固醇血症患者中实施的依折麦布对照3期研究（无他汀类药物背景治疗） ALTERNATIVE研究 该多中心、双盲、依折麦布对照、24周研究入组248例（阿利西尤单抗组和依折麦布组各126例和122例患者）有骨骼肌肉相关症状导致的他汀类药物不耐受记录的患者。患者接受阿利西尤单抗75mgQ2W或依折麦布10mg每日一次，或阿托伐他汀20mg每日一次（作为再激发组）。 第12周时，将LDL-C≥70mg/dL或LDL-C≥100mg/dL（基于其CV风险水平）患者的阿利西尤单抗剂量上调至150mgQ2W。与依折麦布组相比，第24周LDL-C较基线变化百分比的平均治疗差异为-30.4％（95％CI：-36.6％，-24.2％；p<0.0001）。详细结果见表8和图7。第12周时（剂量上调前），阿利西尤单抗组和依折麦布组分别有34.9％和0％的患者达到LDL-C<70mg/dL。在第12周上调剂量的患者亚组中，第24周时LDL-C额外平均降低3.6％。 该研究对至少2种他汀类药物不耐受的患者（至少接受1种最低获批剂量治疗）进行了评价，且仅入组了愿意使用他汀类药物进行再激发的患者。包含他汀类药物再激发组，是为了以盲态方式进一步验证他汀类药物不耐受的诊断。在有他汀类药物不耐受病史的患者中，阿利西尤单抗组肌肉骨骼不良事件的发生率（32.5％）低于阿托伐他汀组（46.0％）（HR=0.61[95％CI：0.38，0.99]），阿利西尤单抗组因肌肉骨骼不良事件而中止研究治疗的患者比例（15.9％）亦低于阿托伐他汀组（22.2％）。ALTERNATIVE研究中因肌肉骨骼不良事件所致的停药率高于其他3期研究。在接受最大耐受剂量他汀类药物治疗的患者的5项安慰剂对照研究（n=3752）中，阿利西尤单抗组和安慰剂组由肌肉骨骼不良事件所致的停药率分别为0.4％和0.5％。 MONO研究 该多中心、双盲、依折麦布对照、24周研究入组103例（阿利西尤单抗组和依折麦布组各52例和51例患者）未使用他汀类药物或其他调脂治疗且基线LDL-C介于100-190mg/dL之间的CV中危患者。患者接受了阿利西尤单抗75mgQ2W或依折麦布10mg每日一次治疗。在第12周时，对于LDL-C≥70mg/dL的患者，将阿利西尤单抗剂量上调至150mgQ2W。阿利西尤单抗组和依折麦布组的基线平均LDL-C分别为141.1mg/dL和138.3mg/dL。阿利西尤单抗组第 12周和第24周时LDL-C较基线变化百分比均值（ITT分析）分别为-48.1％和-47.2％，依折麦布组分别为-19.6％和-15.6％。这相当于第24周时较基线变化的绝对值均值为-66.9mg/dL。与依折麦布组相比，第24周时LDL-C较基线变化百分比的平均治疗差异为-31.6％（95％CI：-40.2％，-23.0％；p<0.0001）。第12周时（剂量上调前），阿利西尤单抗组和依折麦布组分别有57.7％和0％的患者达到LDL-C<70mg/dL。14例（30.4％）治疗时间>12周的患者剂量上调至150mgQ2W。在第12周上调剂量的患者亚组中，第24周时LDL-C额外平均降低1.4％。第24周时LDL-C、总胆固醇、非HDL-C和ApoB较依折麦布的差异具有统计学显著性。 其他研究 OPTIONSI和OPTIONSII研究 在643例中等剂量阿托伐他汀（20mg或40mg，OPTIONSI）或瑞舒伐他汀（10mg或20mg，OPTIONSII）未充分控制原发性高胆固醇血症的CV高危或极高危患者（汇总）中进行了2项额外的多中心、双盲、活性对照、24周研究。在第12周时，对于LDL-C≥70mg/dL或100mg/dL（基于其CV风险水平）的患者，将阿利西尤单抗剂量从75mgQ2W上调至150mgQ2W。基线LDL-C平均值范围为105.1mg/dL（OPTIONSI）至111.3mg/dL（OPTIONSII）。在中等剂量阿托伐他汀（OPTIONSI）或中等剂量瑞舒伐他汀（OPTIONSII）的基础上加用阿利西尤单抗后，第24周LDL-C较基线变化百分比均值分别为-48.5％和-42.7％。 心血管事件预防 ODYSSEYOUTCOMES研究 这是一项多中心、双盲、安慰剂对照研究，对18,924例（阿利西尤单抗组和安慰剂组各9462例）成年患者随访长达5年。患者在随机前4-52周发生急性冠脉综合征（ACS）事件，并接受调脂治疗（LMT）方案（即，他汀类药物强化治疗，定义为阿托伐他汀40mg或80mg，或瑞舒伐他汀20mg或40mg）或最大耐受剂量他汀类药物（伴或不伴其他LMT）。所有患者以1:1的比例随机接受阿利西尤单抗75mgQ2W或安慰剂Q2W。第2个月时，根据预设的LDL- C标准（LDL-C≥50mg/dL或1.29mmol/L），若需要进一步降低LDL-C，则将阿利西尤单抗剂量调整至150mgQ2W。对于剂量已调整至150mgQ2W且连续2 次LDL-C值均低于25mg/dL（0.65mmol/L）的患者，将其剂量从150mgQ2W下调至75mgQ2W。对于剂量在75mgQ2W且连续2次LDL-C值低于15mg/dL（0.39mmol/L）的患者，以盲态方式转换为安慰剂。在9451例接受阿利西尤单抗治疗的患者中，约2615例（27.7％）需要调整剂量至150mgQ2W。在这2615例患者中，805例（30.8％）将剂量下调至75mgQ2W。总体而言，730/9451例（7.7％）患者转换为安慰剂治疗。研究结束前，共对99.5％的患者进行了生存期随访。中位随访持续时间为33个月。 ACS指征事件，83.2％患者为心肌梗死（34.6％STEMI，48.6％NSTEMI），16.8％的患者为不稳定性心绞痛发作。ACS指征事件前，19.2％的患者发生了心肌梗死，22.7％的患者接受了冠状动脉血运重建术（CABG/PCI）。大多数患者 （88.8％）在随机时接受高强度他汀类药物治疗（伴或不伴其他LMT）。基线 LDL-C平均值为92.4mg/dL（2.39mmol/L）。 阿利西尤单抗可显著降低主要复合终点的风险，即至首次发生主要不良心血管事件（MACE，包括冠心病（CHD）死亡、非致死性心肌梗死（MI）、致死性和非致死性缺血性卒中或需要住院的不稳定性心绞痛（UA））的时间（HR0.85，95％CI：0.78，0.93；p=0.0003）。阿利西尤单抗还可显著降低以下复合终点的风险：CHD事件；主要CHD事件；心血管事件；以及全因死亡、非致死性MI和非致死性缺血性卒中的复合终点。还观察到全因死亡率降低。在基线LDL-C≥100mg/dL（2.59mmol/L）的高危患者亚组中，阿利西尤单抗治疗组的主要和所有次要终点（包括CHD死亡、CV死亡和全因死亡）均得到改善。结果参见表9和表10。
药理毒理
药理作用 阿利西尤单抗是一种针对人前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）的全人源单克隆IgG1。阿利西尤单抗与PCSK9结合，抑制循环中的PCSK9与低密度脂蛋白受体（LDLR）的结合，从而阻止PCSK9介导的LDLR降解，使得LDLR可重新循环至肝细胞表面。阿利西尤单抗通过抑制PCSK9与LDLR结合，导致能够清除血液中低密度脂蛋白的LDLR的数量增加，从而降低LDL-C水平。 毒理研究 生殖毒性 性成熟猴连续6个月皮下注射阿利西尤单抗5、15、75mg/kg/周，暴露量（基于血清AUC）相当于临床剂量（150mg，每两周给药1次）时的103倍时，未见对生育力替代标记物（如发情周期、睾丸体积、射精量、精子活力或每次射精的精子计数）的影响。大鼠或猴的6个月重复给药毒性试验中，系统暴露量分别相当于临床（150mg，每两周给药1次）系统暴露量（基于血清AUC）的11倍和103倍时，生殖系统未见给药相关的解剖学或组织病理学病变。妊娠大鼠器官形成期（妊娠第6、12天）皮下注射阿利西尤单抗75mg/kg/次，暴露量（基于血清AUC）相当于人最大推荐剂量（150mg，每两周给药1次）的12倍，未见对胚胎-胎仔发育的影响。妊娠食蟹猴器官形成期到分娩时皮下注射阿利西尤单抗15、75mg/kg/周，暴露量（基于血清AUC）相当于人最大推荐剂量（150mg，每两周给药1次）时的13、81倍，4-6月龄的新生猴可见体液免疫受到抑制。未见其它对妊娠母体、胚胎-胎仔或新生猴发育的影响。 阿利西尤单抗可透过胎盘屏障。 致癌性 阿利西尤单抗尚未进行致癌性试验，不认为单抗会影响DNA或染色体，未评估致突变性。证据权重分析显示，阿利西尤单抗的重复给药毒性试验未见肿瘤发生或组织增生等癌前病变相关证据，对免疫细胞的活性和胆汁酸负荷相关终点未见影响。阿利西尤单抗对Pcsk9hum/humLdlr+/-小鼠肝细胞表面CD81水平未见影响，认为不会增加CD81依赖的HCV感染导致肿瘤发生的风险。 其它毒性 成年猴连续13周联用阿利西尤单抗75mg/kg（每周给药1次）和阿托伐他汀40mg/kg（每天给药1次），暴露量（基于血清AUC）相当于人最大推荐剂量（150mg，每两周给药1次）的100倍时，给药的第1-2个月未见阿利西尤单抗对体液免疫的影响。
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