不良反应
采用以下CIOMS频率分级标准（若适用）： 非常常见≥10％；常见≥1且<10％；偶见≥0.1且<1％；罕见≥0.01且<0.1％；非常罕见≥0.01％；未知（无法根据现有数据估计频率）。 下文描述的安全性数据反映了3340例患者（3451患者-年暴露）的阿利西尤单抗暴露量，多数为心血管高危或极高危患者，患者接受75和/或150mg阿利西尤单抗皮下注射给药，每2周一次（Q2W），治疗持续时间最长为18个月 （包括2408例使用阿利西尤单抗至少52周的患者以及639例使用阿利西尤单抗至少76周的患者）。安全性数据是基于9项安慰剂对照研究（4项2期研究 和5项3期研究，所有患者均接受他汀类药物背景治疗）和5项依折麦布对照3期研究（3项研究中的患者接受了他汀类药物背景治疗）的汇总结果。 在10项涉及原发性高胆固醇血症和混合性异常血脂患者的3期对照研究中，最常见的不良反应（有≥1％阿利西尤单抗治疗组患者）为局部注射部位各种反应、上呼吸道症状和体征、以及瘙痒。 在接受阿利西尤单抗治疗的患者中，最常见的导致治疗中止的不良反应为局部注射部位反应。 ODYSSEYOUTCOMES（心血管结局研究）中的安全性特征与3期对照研究中描述的总体安全性特征一致。 在3期项目所用的2种剂量（75mgQ2W和150mgQ2W）间未观察到安全性特征差异。 在原发性高胆固醇血症和混合性血脂异常的3期对照研究中，1158例（34.7％）阿利西尤单抗治疗组患者的年龄≥65岁，241例（7.2％）≥75岁。在心血管结局研究中，2505例阿利西尤单抗治疗组患者的年龄≥65岁，493例≥75岁。随着年龄的增长，在安全性和疗效方面未观察到显著差异。 在最近完成的包含阿利西尤单抗实际暴露患者406例亚洲患者（其中中国患者302例）的EAST研究中，阿利西尤单抗耐受良好，安全特征与在此前的3期研究中观察到的一致。未观察到暴露于阿利西尤单抗的患者有新的安全性信号。阿利西尤单抗组在治疗期间发生的不良事件（TEAE）的患者比例略高于依折麦布对照组。值得注意的是，治疗期间发生的严重不良事件和不良事件导致的停药情况，在两个治疗组间是均衡的。 不良反应列表 表1列出了在临床研究中报告的不良反应。基于合并3期临床研究中的不良事件发生率，计算所有事件的频率。ODYSSEYOUTCOMES研究仅注射部位反应被确认为不良反应，其发生频率与3期临床研究的相似。 选定不良反应描述 局部注射部位反应 阿利西尤单抗治疗组和对照组分别有6.1％和4.1％的患者报告了局部注射部位反应，包括红斑/发红、瘙痒、肿胀和疼痛/触痛。多数注射部位反应为一过性，且强度为轻度。两组由局部注射部位反应所致的停药率相当（阿利西尤单抗组和对照组分别为0.2％和0.3％）。在心血管结局研究（ODYSSEYOUTCOMES）中，阿利西尤单抗治疗组患者发生注射部位反应的频率高于安慰剂治疗组患者（分别为3.8％和2.1％）。 一般过敏反应 阿利西尤单抗组报告一般过敏反应的频率高于对照组，这主要是由瘙痒发生率的差异所致。观察到的瘙痒病例通常为一过性且强度为轻度。此外，对照临床研究中罕见和偶尔报告了严重过敏反应，如超敏反应、钱币状湿疹、荨麻疹和过敏性血管炎。在心血管结局研究（ODYSSEYOUTCOMES）中，阿利西尤单抗治疗组和安慰剂治疗患者报告一般过敏反应的频率相似（分别为7.9％和7.8％）。在瘙痒发生率方面未见差异。 低LDL-C值 尽管在阿利西尤单抗研究中未发现极低LDL-C的不良结果，但尚不清楚极低LDL-C水平的长期影响。在已发表的遗传学研究以及降脂疗效的随机对照临床和观察性研究中，新发糖尿病风险的增加与LDL-C水平较低相关。 心血管（CV）事件 在预定的3期研究汇总分析中，阿利西尤单抗组和对照（安慰剂或活性对照）组分别有110例（3.5％）和53例（3.0％）患者报告了经判定证实的治疗期间出现的CV事件，包括冠心病（CHD）死亡、心肌梗死、缺血性卒中、需要住院的不稳定性心绞痛、充血性心力衰竭住院和血运重建，风险比（HR）=1.08（95％CI，0.78-1.50）。阿利西尤单抗组和对照（安慰剂或活性对照）组分别有52/3182例（1.6％）和33/1792例（1.8％）患者报告了经判定证实的主要不良心血管事件（MACE）；HR=0.81（95％CI，0.52-1.25）。 在LONGTERM研究的预设最终分析中，阿利西尤单抗组和安慰剂组分别有72/1550例（4.6％）和40/788例（5.1％）患者发生了经判定证实的治疗期间出现的CV事件；两组分别有27/1550例（1.7％）和26/788例（3.3％）患者报告了经判定证实的MACE。事后分析了风险比；所有CV事件和MACE的HR分别为0.91（95％CI，0.62-1.34）和0.52（95％CI，0.31-0.90）。 全因死亡 在3期研究中，阿利西尤单抗组和对照组的全因死亡率分别为0.6％（20/3182例患者）和0.9％（17/1792例患者）。多数患者的主要死因为CV事件。 免疫原性/抗药抗体（ADA）与所有治疗性蛋白一样，阿利西尤单抗可能具有免疫原性。在ODYSSEYOUTCOMES研究中，阿利西尤单抗75mg和/或150mg每2周一次（Q2W）治疗组以及安慰剂治疗组分别有5.5％和1.6％的患者在开始治疗后检出抗药抗体（ADA），其中多数为一过性应答。阿利西尤单抗治疗组和安慰剂治疗组分别有0.7％和0.4％的患者出现持续性ADA应答。在0.5％的阿利西尤单抗治疗组患者和<0.1％的安慰剂治疗组患者中观察到中和抗体（NAb）应答。 抗药抗体应答（包括NAb）的滴度较低，不会对阿利西尤单抗的疗效或安全性产生具有临床意义的影响，但在治疗期间出现ADA的患者中，注射部位反应的发生率高于ADA阴性患者（7.5％比3.6％）。在存在ADA的条件下，尚不清楚继续长期接受阿利西尤单抗治疗的结局。 在汇总10项安慰剂对照和活性对照研究（患者接受阿利西尤单抗75mg和/或150mgQ2W治疗）以及一项单独的临床研究（患者接受阿利西尤单抗75mgQ2W或300mgQ4W，包括剂量调整至150mgQ2W的部分患者）中，检出ADA和NAb的发生率与上述ODYSSEYOUTCOMES研究的结果相似。 免疫原性数据高度依赖于研究方法的灵敏度和特异性以及其他因素。此外，在研究中观察到的抗体阳性发生率可能受到多种因素的影响，包括样本处理、采样时间、合并用药和基础疾病。因此，将阿利西尤单抗的抗体发生率与其他药品的抗体发生率进行比较可能具有误导性。 上市后经验 在本品上市后使用期间曾报告了以下不良反应。不良反应来自自发报告，故频率为“未知”（无法根据现有数据估算）。 全身性疾病及给药部位各种反应 -流感样疾病 -过敏反应 血管性水肿
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