通用名称：甲磺酸奥希替尼片

商品名称：泰瑞沙/TAGRISSO
英文名称：Osimertinib Mesylate Tablets
汉语拼音：Jiahuangsuan Aoxitini Pian

【成份】

本品活性成份为甲磺酸奥希替尼化学名称：N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(l-甲基-lH-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2烯酰胺甲磺酸盐化学结构式:分子式:C28H33N7O2·CH4O3S分子量:595.71

【性状】

本品为浅褐色的薄膜衣片，除去包衣后显白色至浅棕色。甲磺酸奥希替尼片40mg：一面印有“AZ”和“40”字样，另一面空白。甲磺酸奥希替尼片80mg：一面印有“AZ”和“80”字样，另一面空白。

【适应症】

本品适用于既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFRT790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。

【规格】

（1）40mg；（2）80mg（按C28H33N7O2计）

【用法用量】

本品应由在抗肿瘤治疗方面富有经验的医生处方使用。在使用本品治疗局部晚期或转移性NSCLC前，首先需要明确EGFRT790M突变的状态。应采用经过充分验证的检测方法确定存在EGFRT790M突变方可使用本品治疗(详见[注意事项])。剂量本品的推荐剂量为每日80mg，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。如果漏服本品1次，则应补服本品，除非下次服药时间在12小时以内。本品应在每日相同的时间服用，进餐或空腹时服用均可。剂量调整根据患者个体的安全性和耐受性，可暂停用药或减量。如果需要减量，则剂量应减至40mg，每日1次。出现不良事件(AE)和毒性后的减量原则请见表1。表1.出现不良事件后甲磺酸奥希替尼片的剂量调整原则特殊人群无需因为患者的年龄、体重、性别、种族和吸烟状态对剂量进行调整(见[药代动力学])。肝功能损害尚未开展过特别用于评价肝功能损害对本品药代动力学影响的临床研究。轻度肝功能损害(总胆红素<正常值上限(ULN)且谷草转氨酶(AST)达1至1.5xULN；或总胆红素达1至1.5xULN，AST不限)患者无需进行剂量调整，但此类患者仍应慎用本品。中重度肝功能损害患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。在获得更多信息前，不建议中重度肝功能损害患者使用本品。(见[药代动力学])。肾功能损害尚未开展过特别用于评价肾功能损害对本品药代动力学影响的临床研究。轻中度肾功能损害患者使用本品时无需进行剂量调整。重度肾功能损害患者使用本品的数据有限。终末期肾病(经Cockcroft和Gault方程计算的肌酐清除率(CLcr)<15mL/min)或正在接受透析的患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。患有重度或终末期肾功能损害的患者应慎用本品(见[药代动力学])。给药方法本品为口服使用。本品应整片和水送服，不应压碎、掰断或咀嚼。如果患者无法吞咽药物，则可将药片溶于50mL不含碳酸盐的水中。应将药片投入水中，无需压碎，直接搅拌至分散后迅速吞服。随后应再加入半杯水，以保证杯内无残留，随后迅速饮用。不应添加其它液体。需要经胃管喂饲时，可采用和上述相同的方式进行处理，只是最初溶解药物时用水15mL，后续残余物冲洗时用水15mL。这30mL液体均应按鼻胃管生产商的说明进行喂饲，同时用适量的水冲洗。这些溶解液和残余液均应在将药片加入水中后30分钟内服用。

【不良反应】

安全性数据总结在既往接受过EGFRTKI治疗的EGFRT790M突变阳性NSCLC患者中的研究下文中的数据反映了既往接受过EGFRTKI治疗的690例EGFRT790M突变阳性非小细胞肺癌患者的本品暴露情况。这些患者在一项随机I期研究(AURA3-仅二线治疗)和两项单臂研究中(AURA扩展研究(AURAex)和AURA2-二线及二线以.上治疗)(见[临床试验])，接受了剂量为80mg/天的本品治疗。在AURA3中，奥希替尼组患者(n=279)和化疗组患者(n=136)的中位治疗持续时间分别为8.1个月和4.2个月。在汇总的II期研究中，大多数患者既往都接受过多线治疗:68％的患者既往接受过至少2个治疗方案，46％的患者既往接受过3线或3线以，上治疗。大约有三分之二(63％)的患者既往除了接受过EGFRTKI治疗，还接受过铂类药物化疗。在AURAex和AURA2中，总体研究治疗的中位持续时间为13个月(N=411)。绝大多数不良反应的严重程度为1或2级。最常报告的药物不良反应(ADR)有:腹泻(44％)和皮疹(41％)。在两项研究中，3级和4级不良事件的发生率分别为26％和2％。在以每日80mg的方案接受本品治疗的患者中，因不良反应减量的患者占2.3％。有6.5％的患者因为不良反应或实验室检查异常而停药。上述临床研究中排除了具有间质性肺病(ILD)、药物诱导ILD、需类固醇药物治疗的放射性肺炎既往史或任何临床活动性LD证据的患者。上述研究中排除了静息心电图(ECG)检查显示节律和传导异常具有临床意义的患者(例如QTc间期大于470ms)。筛选期时，对患者进行LVEF评价，此后每12周评价一次。不良反应列表按发生率划分的不良反应列表见表2，表2中的数据尽可能基于AURA3、AURAex和AURA2研究中的690例既往治疗过且接受本品80mg/天治疗的EGFRT790M突变阳性患者，汇总数据集中具有可比性的不良反应报告中的发生率。不良反应根据MedDRA的系统器官分类(SOC)进行列表。在每个系统器官分类内部按发生频率对药物不良反应进行了排列，其中发生频率最高的反应居首。在每个发生类别内则按严重程度的降序对不良反应进行了排列。此外，我们还依据CIOMSIII的概念对每项不良反应相应的发生频率进行了归类，这些发生频率的类别为:极常见(≥1/10);常见(>1/100至<1/10);少见(≥1/1,000至<1/100);罕见(21/10,000至<1/1,000);极罕见(<1/10,000);不详(根据现有数据无法估计)。AURAex(II期)、AURA2和AURA3研究中接受过至少一-剂本品治疗的患者的不良反应总结见表2。 AURA17安全性数据总结在亚太地区I期研究(表4.AURA17，参见[临床试验])中获得了171名(其中148名为中国患者)既往接受过治疗的EGFRT790M突变阳性的NSCLC患者使用本品的亚太人群安全性数据，这些患者服用的剂量为每日80mg。AURA17的安全性数据与全球II期安全性数据--致。绝大多数不良反应的严重程度为1或2级。最常报告的ADR有:腹泻(34.5％)和皮疹(27.5％)。AURA17研究中，CTCAE3级以上不良事件的发生率为25.1％。在以每日80mg的方案接受本品治疗的患者中，因ADR诚量的患者占1.2％。有3.5％的患者因为不良反应或实验室检查异常而提前停药。单臂II期AURAex、AURA2和AURA17研究中的安全性结果与AURA3奥希替尼组的观察结果大体一致。没有观察到其它或预料之外的毒性，且不良事件已经按照类型、严重程度和发生频率列出。特定药物不良反应的描述间质性肺病(ILD) 在AURA的系列研究中，有8.2％的日本裔患者出现了ILD,而非日本裔亚裔患者和非亚裔患者的发生率分别为1.9％和2.9％。ILD或ILD样不良反应发生的中位时间为2.8个月(见(注意事项])。 QTc间期延长在AURA系列研究中接受本品80mg治疗的833名患者中，0.7％的患者(n=6)发生QTc间期延长，并超过了500ms,有2.9％的患者(n=24)的QTc间期较基线值延长了60ms以上。对本品进行的一项药代动力学分析预测，QTc间期延长的发生率会出现浓度依赖性增加。在AURA系列研究期间无QTc相关心律失常报告(见[注意事项])。对胃肠道的影响在AURA系列研究中，43.5％的患者报告腹泻，其中36.8％为1级，5.5％为2级，1.0％为3级;没有4级或5级事件的报告。0.3％的患者需要降低剂量，0.7％的患者中断用药。导致研究中止的事件有1件(0.1％)。在AURA3中，至发生的中位时间为22天，2级事件的中位持续时间为5.5天。心肌收缩力改变 AURAex和AURA2研究中(N=655)，具有基线和至少1次随访的LVEF评估的患者中4.0％(26/655)发生左心室射血分数(LVEF)下降>10％，且下降至<50％。老年患者在AURA3研究中(N=279)，有41％的年龄达65周岁或以上，其中，15％年龄在75周岁或以上。和年龄较轻的受试者(<65岁)相比，年龄>65岁的受试者出现导致研究药物剂量调整(暂停用药或减量)的不良反应的人数更多(5.3％vs..4.2％)。这两类患者和年龄较轻的患者相比，老年患者出现的3级或以上的不良反应更多(5.3％vs..2.4％)。总体来看，此类受试者和年轻受试者之间的有效性并无差异。在对AURAII期研究的分析中，观察到的安全性和有效性结果也保持了一致性。可疑不良反应的报告药品获得批准后，报告可疑不良反应非常重要。此举能够保证对产品的风险~获益平衡进行持续的监测。

【禁忌】

对活性成分或任何辅料过敏。本品不得与圣约翰草一起服用(见[药物相互作用])。

【注意事项】

EGFRT790M突变状态的评价当考虑使用本品治疗局部晚期或转移性NSCLC时，首先需要明确EGFRT790M突变的状态。应采用经过充分验证的检测方法对采自组织样本的肿瘤DNA或血浆样本中获取的循环肿瘤DNA(ctDNA)进行检测。在对肿瘤DNA(通过组织或血浆样本)的T790M突变状态进行检测时，必须使用稳健、可靠和敏感的检测方法。通过组织或血浆检测后，如果T790M突变为阳性，则提示可使用本品治疗。然而，如果使用的是血浆ctDNA检测，且结果为阴性，则在可能的情况下应再进行组织检测，这是由于血浆检测可能会出现假阴性的结果。间质性肺病(ILD) 在临床研究中，在使用本品的患者曾观察到重度、危及生命或致死性的间质性肺病(ILD)或ILD样的不良反应(如非感染性肺炎)。暂停用药后，上述绝大多数事件均会改善或缓解。临床研究中排除了既往存在ILD病史、药物诱导性ILD、需要类固醇激素治疗的放射性肺炎及临床存在活动性ILD证据的患者(见[不良反应])。在AURA系列研究中接受本品治疗的833名患者中，有3.5％的患者出现了间质性肺病(LD)或ILD样的不良反应(如非感染性肺炎)，其中有0.6％的受试者死亡。研究期间,有8.2％的日本裔患者出现了ILD，而亚裔患者和非亚裔患者的发生率分别为1.9％和2.9％(见[不良反应])。仔细检查出现肺部症状(呼吸困难、咳嗽、发热)急性发作和/或不明原因加重的患者，排除ILD。在对这些症状查找病因时，应暂停本品的用药。如果确诊为ILD，则应永久停用本品，并采取必要的治疗措施。 QTc间期延长在服用本品的患者中出现过QTc间期延长。QTc间期延长可导致室性快速性心律失常(如尖端扭转型室性心动过速)或猝死的风险增加。AURAex或AURA2研究期间无心律失常事件报告(见[不良反应])。通过静息心电图(ECG)检测，这两项研究排除了心脏节律或传导方面出现临床显著性异常的患者(如QTc间期>470ms)(见[不良反应])。如果可能，患有先天性长QT间期综合征的患者应避免使用本品。患有充血性心力衰竭、电解质异常或使用已知能够延长QTc间期的药物的患者应定期接受心电图(ECG)和电解质的监测。至少两次独立心电图检测提示QTc间期>500ms的患者应暂时停用本品，直至QTc间期<481ms或恢复至基线水平(如基线QTc间期>=481ms)，此时可恢复用药，但应按表1进行减量。合并出现QTc间期延长和下列任何一种情况的患者需永久停用本品：尖端扭转性室性心动过速、多形性室性心动过速、严重性心律失常的症状或体征。心肌收缩力改变 AURA临床试验期间，具有基线和至少1次随访的LVEF评估的接受奥希替尼治疗的患者中4.0％(26/655)发生左心室射血分数(LVEF)下降>10％，且下降至<50％。根据已有临床试验数据，尚不能确定心肌收缩力的改变与本品有因果关系。对于有已知心血管风险及存在可能影响LVEF情况的患者，需要考虑监测心脏功能，包括在基线和服药期间测定LVEF功能。对于本品治疗期间出现心脏事件相关症状和体征的患者，需要考虑心脏监测包括LVEF功能测定。角膜炎在所有AURA研究中，接受本品治疗的833例患者中，有0.7％(6例)报告角膜炎。若患者出现角膜炎急性发作或恶化体征和症状，如眼部炎症、流泪、畏光、视力模糊、眼痛和/或红眼，应及时转诊至眼科专家处(见[用法用量]表1) 对驾驶及操纵机器能力的影响本品对驾驶和操作机器能力无影响或影响轻微。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

男女性避孕育龄期女性服用本品期间应避免妊娠。此类患者在完成本品治疗后的下列时间内仍应使用有效的避孕措施：女性至少2月，男性至少4个月。合并服用本品后，不能排除激素类避孕药暴露量下降的风险。妊娠目前还没有妊娠女性使用本品的数据，或数据非常有限。动物研究提示本品具有生殖毒性(致胚胎死亡、胚胎生长迟缓、新生胎仔死亡，见[药理毒理])。根据作用机制及临床前数据，妊娠女性使用本品时可能对胎儿造成危害。除非患者的临床情况需要采用本品治疗，否则妊娠期间不得使用本品。哺乳目前尚不明确本品或其代谢产物是否会通过人的乳汁排泄。此外，目前也没有充分的信息表明本品或其代谢产物会经动物的乳汁排泄。然而，受乳的胎仔体内检出了本品及其代谢产物，而且对胎仔的生长和存活也产生了不良影响(见[药理毒理])。因此无法排除本品对受乳的婴儿会产生影响。因此，采用本品治疗期间应停止哺乳。生育能力目前尚没有有关本品对人体的生育能力产生影响的数据。动物研究的结果提示，本品对雌性和雄性的生殖器官有影响，而且会损害生育能力(见[药理毒理])。

【儿童用药】

年龄小于18周岁的儿童或青少年患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。目前还没有这方面的数据。

【老年用药】

AURA3(n=279)、AURAex(n=201)、AURA2(n=210)和本品首次人体试验(AURA1,n=143)的延长治疗队列中的833例患者中346例(42％)为65岁或65岁以上。基于年龄，未观察到有效性存在总体差异。探索性分析显示，与小于65岁的患者相比，在65岁和65岁以上患者中3级和4级不良反应的发生率较高(9.8％vs.6.8％)，因不良反应剂量调整更频繁(10.1％vs.6.0％)。

【药物相互作用】

药代动力学相互作用强效CYP3A4诱导剂可导致本品的暴露量下降。本品可能增加BCRP底物的暴露量。可增加奥希替尼血浆浓度的活性物质体外研究证实，本品主要通过CYP3A4和CYP3A5进行I期代谢。在临床药代动力学研究中，与200mg每日两次伊曲康唑(一种强效CYP3A4抑制剂)合并给药不会对本品的暴露量产生临床显著性影响(曲线下面积(AUC)增加24％，Cmax下降了20％)。因此，CYP3A4抑制剂不太可能对本品的暴露量产生影响。目前尚未确定其它对本品有催化作用的酶类。可降低奥希替尼血浆浓度的活性物质在临床药代动力学研究中，合并服用利福平(600mg每日1次，共21天)会使本品的稳态AUC下降78％。同样，代谢产物AZ5104的暴露量也有所下降，其AUC和Cmax分别下降了82％和78％。建议应避免同时使用本品和CYP3A4的强诱导剂(如苯妥英、利福平和卡马西平)。CYP3A4的中度诱导剂(如波生坦、依法韦仑、依曲韦林和莫达非尼)也可降低本品的暴露量，因此应该慎用，如有可能也应避免使用。当奥希替尼与CYP3A的强诱导剂合并用药难以避免时，需要增加奥希替尼的剂量至每日160mg。停止服用CYP3A4的强诱导剂后三周，奥希替尼的剂量可恢复至每日80mg。本品禁止与圣约翰草合并使用(见[禁忌])。抑酸药物对奥希替尼的影响在临床药代动力学研究中，合并给予奥美拉唑并不会对本品的暴露量产生临床相关性影响。本品可与改变胃内pH值的药物合并使用，无需任何限制。服用奥希替尼后血浆浓度可能会被改变的其它活性物质根据体外研究的结果，本品是BCRP转运蛋白的一种竞争性抑制剂。在临床PK研究中，本品与瑞舒伐他汀(一种敏感的BCRP底物)合并使用后，后者的AUC和Cmax分别增加了35％和72％。服用本品时，如果患者合并服用了依赖BCRP进行分布且治疗指数较窄的药物，则应对其进行严密监测，以便及时发现因合并用药的暴露量增加而出现耐受性方面的变化。(见[药代动力学])。在临床PK研究中，本品与辛伐他汀(一种敏感的CYP3A4底物)合并使用后，后者的AUC和Cmax分别增加了9％和23％。该变化很小，因此不太可能具有临床意义。本品不太可能与CYP3A4的底物发生PK方面的相互作用。除CYP3A4外，我们未对受孕烷X受体(PXR)调控的其它酶的相互作用进行过研究。合并服用本品后，不能排除激素类避孕药暴露量下降的风险。

【药物过量】

在本品临床研究期间，有少部分患者每日服用剂量曾达到240mg，但并未出现剂量限制毒性。在这些研究中，接受每日160mg和240mg的剂量本品的患者其典型的EGFRTKI导致的AE(主要为腹泻和皮疹)的发生频率和严重程度较80mg剂量组出现了增加。但是在人体意外过量服药方面的经验还较为有限。其中的所有病例均为孤立的偶发事件，患者错误地加服了1次药物，并未出现临床后果。本品过量后，尚没有特殊的治疗。如果怀疑药物过量，则应暂停用药，并进行对症治疗。

【临床试验】

详见说明书。

【药理毒理】

药理作用奥希替尼是表皮生长因子受体(EGFR)的激酶抑制剂，与EGFR某些突变体(T790M、L858R和外显子19缺失)不可逆性结合的浓度较野生型低约9倍。在细胞培养和动物肿瘤移植瘤模型中，奥希替尼对携带EGFR突变(T790M/L858R、L858R、T790M/外显子19缺失和外显子19缺失)的非小细胞肺癌细胞株具有抗肿瘤作用，对野生型EGFR基因扩增的抗肿瘤活性较弱。口服奥希替尼后，在血浆中发现两种具有药理学活性的代谢产物(AZ7550和AZ5104，约占原形化合物的10％)，其抑制作用特征与奥希替尼相似。AZ7550的效力与奥希替尼相似，而AZ5104对EGFR外显子19缺失和T790M突变(约8倍)及野生型(约15倍)的活性较强。体外试验显示，在临床浓度下，奥希替尼还可抑制HER2、HER3、HER4、ACK1和BLK的活性。在细胞培养和动物肿瘤移植瘤模型中，奥希替尼对携带EGFR突变(T790M/L858R、L858R、T790M/外显子19缺失和外显子19缺失)的非小细胞肺癌细胞株具有抗肿瘤作用，对野生型EGFR基因扩增的抗肿瘤活性较弱。口服给药后，奥希替尼分布于多个动物种属(猴、大鼠和小鼠)的脑组织中，脑与血浆药物浓度AUC比约为2。这些数据与在EGFR突变小鼠颅内转移异种移植模型(PC9;外显子19缺失)临床前研究中观察到奥希替尼治疗组动物与对照药物治疗组相比肿瘤消退和生存期延长的结果一致。毒理研究遗传毒性:奥希替尼Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞试验、大鼠在体微核试验结果均为阴性。生殖毒性:动物研究显示，奥希替尼可能会损害雄性动物生育力。大鼠和犬给予奥希替尼1个月或更长时间，睾丸出现退行性变化，大鼠中的变化具有可逆性。大鼠给予奥希替尼40mg/kg剂量约10周后，暴露量为人推荐剂量80mg下AUC的0.5倍时，未给药雌鼠与给药雄鼠交配后可见着床前丢失增加，提示雄鼠生育力下降。根据动物研究结果，奥希替尼可能损害雌性动物生育力。重复给药毒性试验结果显示，大鼠给予奥希替尼达1个月或更长时间，当暴露量为人推荐剂量80mg下AUC的0.3倍时，观察到大鼠处于不动情期、卵巢中黄体退化以及子宫和阴道上皮细胞变薄等组织学变化。给药1个月后卵巢变化的观测结果具有可逆性。雌性生育力研究显示，雌性大鼠于交配前两周至妊娠第8天给予奥希替尼20mg/kg/天(约为人推荐剂量80mg/天下Cmax的1.5倍)，奥希替尼对雌鼠性周期及妊娠动物数未见影响，但可引起早期胚胎死亡。雌鼠停药后1个月再交配具有可逆性。大鼠胚胎/胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于胚胎着床前至器官发生结束后(妊娠第2～20天)给予奥希替尼20mg/kg/天(血浆暴露量约为临床暴露量的1.5倍)，可见着床后丢失和胚胎早期死亡。妊娠大鼠于着床到硬腭闭合期间(妊娠第6～16天)给予奥希替尼1mg/kg/天或更高剂量时(AUC值是人推荐剂量80mg时的0.1倍)，与对照组相比，给药组胎儿畸形率和变异率可疑增加。围产期毒性试验中，妊娠大鼠于器官发生至哺乳第6天给予奥希替尼30mg/kg/天，可见总窝仔流产和出生后死亡增加；20mg/kg/天剂量下可见出生时幼仔平均体重略微减少及出生后死亡增加，幼仔平均体重在哺乳期第4～6天开始增加。致癌性:目前尚未开展奥希替尼致癌性研究。

【药代动力学】

详见说明书。

【贮藏】

30℃以下保存。

【包装】

双铝泡罩包装，每盒30片(3板)。双铝泡罩包装，每盒10片(1板)。

【有效期】

36个月。

【执行标准】

进口药品注册标准JX20160397。

【批准文号】

进口药品注册证号40mg：H20170166

进口药品注册证号80mg：H20170167

【生产企业】

企业名称:AstraZeneca AB

生产地址:Grtunavgen,SE-15185 Sdertlje,瑞典

国内分装厂：阿斯利康制药有限公司