【高瑞哲】戈利昔替尼胶囊 临床药理
【临床药理】
作用机制
戈利昔替尼是一种口服、可逆、高效且高选择性的JAK1抑制剂。具体作用机制详见【药理毒理】相关内容，
药效学
在接受本品150 mg，每日一次治疗的 PTCL, 患者中，稳态下全血中细胞因子诱导的STAT3磷酸化抑制率约为58%，提示给药期内本品能持续抑制JAK/STAT 信号通路。
心脏电生理
在临床相关暴露下，未发现本品对心电图 QT 间期有临床意义的影响。
药代动力学
本品150mg单次或每日一次口服给药后(稳态)的药代动力学参数如下，除非另有说明。
本品在150-250mg剂量范围内(相当于临床推荐剂量[150mg]的1-1.7倍)，PTCL 患者的系统暴露量(血药浓度-时间曲线下面积[AUC]和峰浓度[Cmax])随剂量大致成比例增加。 PTCL患者每日一次口服150mg本品后，15天内达到稳态血浆浓度，AUC 和Cx的蓄积比分别为3.4和2.4。稳态时，峰-谷浓度比约为2倍。本品在5-150mg剂量范围内(相当于临床推荐剂量[150mg的 0.03-1倍),健康受试者的系统暴露(AUC和Cmx)随剂量大致成比例增加。
吸收
健康受试者和PTCL患者单次口服150mg本品后，血浆中戈利昔替尼的中位达峰时间(tmax)为2-4小时。
食物影响
健康受试者食用高脂肪高热量食物(800-1000卡路里，脂肪占比为50%)对 50 mg 本品的 AUC 或 Cmax没有显著影响,且对 tx也没有显著影响。r/ PTCL患者在无进食限制状态下服用150mg本品，其暴露量(AUC或Cmax)与空腹状态下暴露量相近，暴露未明显受到进食状态的影响。
分布
戈利昔替尼与人血浆蛋白的结合率约为63%，全血-血浆浓度比为1.276。在150mg剂量水平，健康受试者中的表观分布容积为1213-1400L。
代谢和排泄
单次口服本品后，健康受试者中其终末半衰期为46.3-47.5 小时，表观清除率为 18.1 -21.9 Lh。
体外研究表明，戈利普替尼通过CYP3A4和3A5代谢。在放射性标记的人体物质平衡研究中，原形药物占血浆中总放射性的58%。
健康受试者在单次口服50mg放射性标记戈利昔替尼后，截至第56天收集样品结束时，37%的剂量通过类便排出(未检出原形药)，45%的剂量通过尿液排出(原形药占比约 29%)。
特殊人群
根据群体药代动力学分析，未发现年龄(20-83岁）、性别、种族（白人、亚洲人、黑人或非裔美国人)和体重对本品的药代动力学具有临床意义的影响。
肝功能不全
本品通过肝脏清除，肝功能不全可能增加药物暴露。临床研究中入组了轻度肝功能不全患者，基于群体药代动力学分析，在轻度肝功能不全患者(总胆红素≤ULN伴 AST>ULN，或者总胆红素>1-1.5xULN 伴任何 AST)中的药代动力学特征与肝功能正常患者没有显著临床差异。
肾功能不全
本品通过肾脏排泄，肾功能不全可能增加药物暴露。临床研究中入组了轻至中度肾功能不全患者,基于群体药代动力学分析,在轻至中度肾功能不全患者(肌酐清除率>30 mLin，根据 Cockcroft-Gault 公式进行估算)中的药代动力学特征与肾功能正常患者没有显著临床差异。
遗传药理学
未进行遗传药理学研究。
