20%的患者出现记忆受损，其中3级事件占比<1%。12%的患者出现认知障碍，其中3级事件占比<1%。5%的患者出现意识模糊状态，其中3级事件占比<1%。<1%的患者出现脑病，其中3级事件占比<1%。1.3%的患者报告了严重的认知影响。
总体而言，13.1%的患者因认知影响进行了阿伐替尼用药剂量调整，1.3%的患者因认知影响永久停用阿伐替尼。
以300mg或400mg起始剂量接受阿伐替尼每日一次治疗的≥65岁患者中，37%的患者发生了认知影响。
液体潴留
550例以300mg或400mg每日一次起始剂量接受阿伐替尼治疗的GIST患者中，70.2%的患者发生了水肿，包括局部水肿（面部、眶周、外周水肿和胸腔积液）和全身水肿。其中，4.7%的患者发生了≥3级水肿，10.4%的患者因水肿进行了阿伐替尼用药剂量调整。＞1%的患者发生的导致剂量调整的水肿反应为眶周水肿（3.6%）、面部水肿（3.5%）和外周水肿（2.2%）。
【药物相互作用】
强效和中效CYP3A抑制剂
与强效或中效CYP3A抑制剂联用可增加阿伐替尼的血浆浓度，这可能会增加不良反应的发生率和严重程度。避免与强效或中效CYP3A抑制剂联用。
如果无法避免与中效CYP3A抑制剂联用，则应降低剂量。
强效和中效CYP3A诱导剂
与强效或中效CYP3A诱导剂联用可降低阿伐替尼的血浆浓度，可能会降低疗效。避免与强效或中效CYP3A诱导剂联用。
对P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）有抑制作用，但不是P-gp和BCRP的底物。患者应避免或慎重合并使用P-gp或BCRP底物，如需合用应密切监测不良反应。
与质子泵抑制剂联用时，未发现药代动力学差异具有临床意义。
【禁忌】
对任何成分过敏者禁用。
【临床试验】
胃肠道间质瘤全球研究
NAVIGATOR是一项全球多中心、单臂、开放标签临床试验，入组患者为确诊的GIST患者，ECOG体能状态（PS）评分为0-2。患者口服阿伐替尼300mg或400mg每天一次直至疾病进展或出现不可接受的毒性。试验最初入组患者的起始剂量为400mg，随后由于毒性降低至推荐剂量300mg。由于与接受400mg每日一次治疗的患者相比，接受300mg每日一次治疗的患者的总体缓解率（ORR）无明显差异，因此将这些患者合并进行疗效评价。主要疗效终点指标是采用改良的RECIST v1.1标准通过独立影像学审查进行疾病评估的ORR，其中淋巴结和骨转移灶不作为靶病灶，原发肿瘤内的新生肿瘤结节需≥2 cm，且明确为活动性病灶，必须至少连续2次影像学检查确定病灶进行性增大才视为疾病进展。另一项疗效评估终点指标为缓解持续时间（DOR）。
携带PDGFRA外显子18突变的GIST患者
对于携带PDGFRA外显子18突变的不可切除或转移性GIST患者，在当地或中心实验室采用基于PCR或NGS测序方法进行确定。疗效评估基于43例患者，其中38例患者为PDGFRA D842V突变。43例患者的中位随访持续时间为10.6个月（范围：0.3-24.9个月）。
研究人群的中位年龄为64岁（范围：29-90岁），67%为男性，67%为高加索人，93%的ECOG PS评分为0-1，98%有转移性疾病，53%的最大靶病灶>5 cm，86%为既往接受过手术切除。既往接受激酶抑制剂的中位治疗数量为1（范围：0-5）。
截至2018年11月16日，在NAVIGATOR中携带PDGFRA外显子18突变的GIST患者（包括PDGFRA D842V突变患者）的疗效结果总结如下表：
缩写：CI=置信区间；NR=未达到
+ 表示持续缓解中。
1该人群中非D842V的外显子18突变为：缺失突变D842_H845（n=3）；D842Y（n=1）；缺失突变D842_H845合并插入突变V（n=1）。
*11例持续缓解患者的随访时间（从出现缓解开始计算）<6个月。
【药理毒理】
药理作用
阿伐替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，靶向PDGFRA和PDGFRA D842突变体以及KIT外显子11、11/17和17等多个突变体，半数抑制浓度（IC50s）小于25nM。PDGFRA和KIT的某些突变可导致这些受体出现自磷酸化和结构性激活，从而促进肿瘤细胞增殖。阿伐替尼的其他潜在靶点包括野生型KIT、PDGFRB和CSFR1。
体外细胞试验中，阿伐替尼可抑制与已上市的激酶抑制剂相关的KIT D816V和PDGFRA D842V耐药突变体的自磷酸化，IC50分别为4nM和30nM。在植入来源于GIST患者的伊马替尼耐药并携带活化KIT外显子11/17突变的异种移植瘤小鼠模型中，阿伐替尼也表现出抗肿瘤活性。
毒理研究
遗传毒性
体外细菌回复突变试验（Ames试验）显示，未见阿伐替尼致突变性。体外人外周血淋巴细胞染色体畸变试验显示，阿伐替尼可致染色体断裂。大鼠体内骨髓微核试验结果为阴性。
生殖毒性
阿伐替尼可能损伤人的生育力。雌性大鼠连续3个月给予阿伐替尼≥5mg/kg/天（以AUC计，约为人用剂量300mg时暴露量的1.3倍），导致黄体囊性变性。雄性犬连续3个月给予阿伐替尼≥7.5mg/kg/天（以AUC计，约为人用剂量300mg时暴露量的0.4倍），导致精子生成减少。
妊娠大鼠于器官发生期经口给予阿伐替尼≥10mg/kg/天（以AUC计，约为人用剂量300mg时暴露量的2.7倍）时，导致胎仔体重下降、着床后丢失、内脏（脑积水、间隔缺损和肺动脉干狭窄）和骨骼（胸骨）畸形增加。
致癌性
尚未开展阿伐替尼的致癌性研究。
其他毒性
重复给药毒性试验中，大鼠和犬连续3个月给予阿伐替尼≥ 30mg/kg/天剂量（以AUC计，约为人用剂量300mg时暴露量的1.5倍），引起震颤；犬给予阿伐替尼≥7.5mg/kg/天剂量（以AUC计，约为人用剂量300mg时暴露量的0.4倍），出现脑和脊髓出血以及脑脉络丛水肿。
【药代动力学】
阿伐替尼在30mg至400mg每日一次剂量范围内（推荐剂量的0.1至1.33倍），Cmax和AUC随剂量成比例增加。
给予推荐剂量300mg每日一次时，平均（CV%）稳态Cmax为813 ng/mL（52%），平均（CV%）稳态浓度-时间曲线下面积（AUC0-24h）为15400 h•ng/mL（48%）。每日一次给予，第15天时达到了稳态浓度，重复给药后的平均蓄积比为3.1-4.6。
吸收
单次给予阿伐替尼30mg-400mg（推荐剂量的0.1-1.33倍）后，中位达峰时间（Tmax）为给药后2.0-4.1小时。
食物影响
阿伐替尼伴高热量、高脂肪餐（约909卡路里、58 g碳水化合物、56 g脂肪和43 g蛋白质）服用时，与空腹状态给药相比，阿伐替尼的Cmax和AUC0-INF分别增加59%和29%。
分布
阿伐替尼的平均表观分布容积为1200 L（43%）。在体外研究中，阿伐替尼的蛋白结合率为98.8%，且不具有浓度依赖性。全血-血浆比为0.95。
消除
单次给予阿伐替尼30mg至400mg（推荐剂量的0.1至1.33倍）后，本品的平均血浆消除半衰期为32-57 h。阿伐替尼的稳态平均表观口服清除率为19.5 L/h（48%）。
代谢
在体外，阿伐替尼主要经CYP3A4代谢，少量经CYP2C9代谢。健康受试者单次口服约310 mg放射性标记的阿伐替尼后，主要循环化合物为原型阿伐替尼（49%）及其代谢产物M690（羟基葡萄糖醛酸，35%）和 M499（氧化脱氨基，14%）。患者服用300mg每日一次后，M499的稳态AUC约为阿伐替尼 AUC的80%。在推荐剂量下，M499对疗效产生影响的可能性不大。
排泄
健康受试者单次口服约310mg放射性标记的阿伐替尼后，在粪便中回收到70%的放射性剂量（11%为原型药物），在尿液中回收到18%的放射性剂量（0.23%为原型药物）。
【注意事项】
出血
在不可切除或转移性GIST患者中，阿伐替尼与出血事件发生率增加相关，包括严重和重度事件，例如胃肠出血、肝出血、肿瘤出血和颅内出血。胃肠出血事件是接受阿伐替尼治疗期间最常报告的出血事件（见【不良反应】）。
出血事件的常规监测应包括体格检查，还应每2~3周监测血细胞计数和凝血参数，尤其是存在易出血体质、以及接受抗凝剂（例如华法林和苯丙香豆素）或其他增加出血风险的合并用药治疗的患者。
对于已发现出血的患者，应报告医生出血部位和严重程度，并在出血恢复前每周监测血细胞计数和凝血参数，≥3级出血应立即停药并就医。
颅内出血
接受阿伐替尼治疗的不可切除或转移性GIST患者曾报告颅内出血严重不良反应（见【不良反应】）。
在开始接受阿伐替尼治疗前，携带风险因素（例如重度血小板减少症、高血压、基线存在脑转移病灶）的患者和颅内出血风险增加（例如存在动脉瘤或过去一年内有颅内出血史、有脑血管意外或短暂性脑缺血发作史）的患者应由医生根据患者接受治疗的获益风险，评估是否用药。
阿伐替尼治疗期间出现临床相关的神经系统体征和症状（例如重度头痛、视力问题、嗜睡或局部无力）的患者应立即停药并报告医生。医生可根据临床表现和严重程度酌情通过磁共振成像法（MRI）或计算机断层扫描法（CT）等措施对患者进行颅内出血排查。
明确用药后出现颅内出血的患者，应暂停直至出血恢复，由医生评估以降低的剂量重新开始给药或永久停药（见【用法用量】）。
尚无脑部转移患者使用阿伐替尼的临床试验经验。
认知影响
接受阿伐替尼治疗的不可切除或转移性GIST患者可能发生认知影响（见【不良反应】）。包括记忆受损、认知障碍、意识模糊状态和脑病。认知影响的发生机制尚不明确。
用药期间应常规监测患者的认知功能，如果患者出现新发认知相关症状（健忘或健忘增加、意识模糊或认知功能障碍）或认知症状加重，应立即向医生报告。
患者接受阿伐替尼治疗期间如出现治疗相关认知影响，医患应按照【用法用量】所列情况进行剂量调整。在临床试验中，与未进行剂量调整的患者相比，进行减量或中断给药的患者的认知影响改善。
液体潴留
接受阿伐替尼治疗的不可切除或转移性GIST患者曾报告液体潴留（见【不良反应】）。
服药期间出现水肿的患者，应至少每周称量体重，并评估呼吸困难症状是否加重。如果水肿加重、短期内体重增加明显（一周体重增加1kg），或出现呼吸困难加重，应报告医生并采取妥当的支持性护理和治疗措施，例如考虑暂停给药并接受利尿剂治疗。
QT间期延长
在临床试验中，接受阿伐替尼治疗的不可切除或转移性GIST患者曾观察到QT间期延长。QT间期延长可能导致室性心律失常（包括尖端扭转型室性心动过速）风险增加。
已知存在QT间期延长或面临QT间期延长风险（例如，由于合并用药、既存心脏疾病和/或电解质紊乱）的患者应慎用阿伐替尼。应避免合并使用中效或强效CYP3A4抑制剂，因为可能导致发生不良反应的风险增加，包括QT间期延长和相关心律不齐（见【药物相互作用】）。如果无法避免合并使用中效CYP3A4抑制剂，请参阅【用法用量】的剂量调整说明。
阿伐替尼与可能延长QT间期的药物合并使用时应考虑通过ECG对QT间期进行评估。在首次即将给药之前，应进行12导联ECG检查评估，每个用药周期中医生可根据临床需要适当增加监测频率。
胃肠系统疾病
腹泻、恶心和呕吐是不可切除或转移性GIST患者最常报告的胃肠不良反应（见【不良反应】）。如发生需要治疗的胃肠不良反应，可使用止吐、止泻或抑酸药进行支持性护理。
须密切监测发生胃肠不良反应患者是否出现脱水症状，并根据标准临床实践进行治疗。
实验室检查
接受阿伐替尼治疗的不可切除或转移性GIST患者可能发生贫血、中性粒细胞减少症和血小板减少症（见【不良反应】）。接受阿伐替尼治疗期间常规应定期监测全血细胞计数。在每个新的用药周期开始前进行全血细胞计数检查，医生可根据检查结果增加监测频率。
接受阿伐替尼治疗的不可切除或转移性GIST患者可能发生胆红素与肝脏转氨酶升高（见【不良反应】）。接受阿伐替尼治疗的患者应定期监测肝功能（转氨酶、胆红素）。在每个新的用药周期开始前进行肝功能检查，医生可根据检查结果增加监测频率。
光敏性反应
阿伐替尼存在相关光毒性风险，应避免或尽量减少阳光直射。应指导患者采取措施，例如穿着防护服和涂抹高防晒系数（SPF）的防晒霜。
【贮藏】
密闭，不超过25℃保存。
或到店。 
